Intercept奥贝胆酸在美撤市，FDA警示肝移植死亡风险，肝病治疗格局巨变！

9月11日，Intercept Pharmaceuticals宣布，应FDA要求，自愿将其肝病药物OCALIVA®（奥贝胆酸）从美国市场撤回。这一决定意味着，这款曾被视为“突破性疗法”的药物，在经历了近十年的起伏后，最终退出美国。

图源：Intercept pharma

同时，FDA已对Intercept经IND批准的所有奥贝胆酸临床试验实施了“临床暂停”。

奥贝胆酸是一种法尼醇X受体（FXR）激动剂，通过激活FXR来调节胆汁酸代谢，从而减轻肝脏炎症和纤维化。它于2016年获得FDA加速批准，用于治疗对熊去氧胆酸（UDCA）反应不足或不耐受的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者。PBC是一种罕见的慢性自身免疫性肝病，多见于40岁以上女性，约万分之一的发病率，可能进展为肝硬化、肝移植或死亡。在奥贝胆酸之前，UDCA是标准治疗，但近一半患者反应不佳，奥贝胆酸曾为他们带来新希望。

不过，奥贝胆酸的临床风险获益比一直存在争议。早在2017年，FDA就警告，不正确用药可能导致严重肝损伤甚至死亡。2018年，FDA增加黑框警告，明确禁止用于晚期肝硬化PBC患者。这些信号早已提示该药存在安全隐患。

FDA的担忧主要来自后续研究。2023年，FDA胃肠药物顾问委员会以12:1的投票结果反对Intercept所提交的数据。委员们对试验结果并不信服。FDA会前简报指出，该药可能增加患者肝移植或死亡的风险。

据报道，使用OCALIVA的肝硬化患者，不论代偿期还是失代偿期，出现肝失代偿和肝衰竭，有些导致死亡或肝移植。上市后数据显示，代偿期患者发生失代偿（如新发腹水）的中位时间为4个月；失代偿期患者出现新事件（如肝性脑病）的中位时间为2.5个月。

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部分病例发生在超剂量使用的失代偿患者中，但即便按推荐剂量服药，相关病例仍持续发生。

临床试验中也观察到肝毒性。在最高推荐剂量5倍的范围内，OCALIVA显示出剂量相关毒性，包括黄疸、腹水加重和PBC急性发作，最早在用药一个月后出现。这些发现来自早期PBC患者的安慰剂对照试验。

严重瘙痒也是常见问题。一项12个月的双盲随机试验显示，OCALIVA 10 mg组有23%患者出现严重瘙痒，滴定组为19%，安慰剂组为7%。严重瘙痒定义为干扰日常生活或睡眠、需医疗干预的剧烈症状。建议应对方式包括加用树脂或抗组胺药、减量或暂停服药。

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2024年，FDA进一步审查确认，使用奥贝胆酸的患者肝移植和死亡风险显著升高，如今最终要求企业撤市。

Intercept Pharmaceuticals成立于2002年，总部位于纽约，专注于肝病和胃肠疾病创新疗法。2023年，Intercept被意大利制药公司Alfasigma收购。Alfasigma是一家有75年历史的跨国企业，专注胃肠、血管和风湿领域。奥贝胆酸曾是Intercept唯一上市产品，此次撤市对Alfasigma的业务也将造成影响。

撤市将直接影响患者的治疗选择，特别是对UDCA反应不佳的PBC患者，将失去一个用药选项。目前其他新药可能迎来机会，例如吉利德的seladelpar（Livdelzi）和益普生与Genfit的elafibranor（Iqirvo），这两款药物分别于2024年6月和8月获FDA加速批准用于PBC二线治疗。它们有望填补奥贝胆酸留下的空白，但仍需证明自身安全性。

在中国市场，奥贝胆酸原研药尚未上市，国内已有多家企业提交了奥贝胆酸仿制药的上市申请，并获得了国家药监局的受理。其中，泰州复旦张江药业已完成III期临床并提交了上市申请，恒瑞医药也提交了上市申请，但未获批。2024年10月，泰州复旦张江药业的奥贝胆酸片用于治疗原发性胆汁性胆管炎的药品上市申请获得国家药监局受理。然而，2025年8月，正大天晴的奥贝胆酸片上市申请遭到驳回，业内推测这可能与奥贝胆酸原研药在欧洲撤市相关。中国监管机构显然也在密切关注奥贝胆酸的全球安全性更新，可能会对国内仿制药的审批采取谨慎态度。

尽管奥贝胆酸撤市，Intercept仍表示“致力于肝病创新，满足患者和医生需求”。公司研发管线中除奥贝胆酸外，还有一款二代FXR激动剂，正处于二期临床，拟用于严重酒精性肝炎。不过，鉴于奥贝胆酸的经验，监管、投资和医疗界对这款新药可能会更谨慎。

随着奥贝胆酸离场，PBC治疗空白亟待填补，但也为新药带来机遇，国内药企的仿制药策略可能相应调整。一款药物的起伏，折射出肝病治疗探索之艰难，也为整个制药行业提供了重要经验。

信息来源：

Intercept pharma官网

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