FDA再次警告印度Hikal：原料药生产严重违规，拒不整改将面临严惩！

2025年09月09日，FDA发布了向印度制药公司Hikal Limited发出的一封警告信，指出其位于Jigani的原料药（API）生产厂中存在严重违反CGMP的行为。该警告信是基于2025年02月03日至07日进行的现场检查结果所发出的，明确指出Hikal Limited的生产、设施和控制措施不符合CGMP要求，导致其生产的API被视为“掺假药品”（adulterated）。

一、背景与检查概述

Hikal Limited是一家位于印度的API制造商，其产品出口至美国市场。FDA在检查中发现多项系统性缺陷，尤其是在质量管理系统、供应商管理和投诉处理等方面存在严重问题。公司虽然在2025年3月3日对FDA的483表格检查报告作出了回应，但FDA认为其回应不充分，未能提供有效的纠正与预防措施（CAPA），因此进一步发出警告信。

二、主要违规项分析

1. 质量部门未能确保质量相关投诉得到充分调查和解决

（1）根本原因分析不足

自2020年以来，Hikal Limited共收到约22起关于API中金属污染的客户投诉，然而公司未能充分确定这些污染的根本原因。例如，在一起关于某API中出现黑色颗粒的投诉中，公司调查指出该批次是在设备改造后生产的第一批产品，可能因清洁不彻底导致颗粒残留，但最终结论却是“未确定确切根本原因”。更严重的是，公司声称这些金属颗粒超出了其金属检测器的检测限，但检查发现，公司并未对检测器进行适当的性能验证，尽管其生产设备大多由同类金属构成。

此外，公司错误地引用了辅料中“技术上不可避免颗粒”的行业标准，试图将金属污染归类为“固有特性”，而非清洁不足所致。FDA明确指出，该标准不适用于API生产过程，且公司未能提供证据证明这些金属颗粒是工艺固有产物。相反，调查显示清洁程序存在缺陷，这才是污染的可能根源。

（2）纠正与预防措施（CAPA）无效

公司未能针对多次外来物质污染投诉实施有效的CAPA。例如，某客户报告了8个批次的API存在外来物质污染，公司虽声称此前已对类似投诉采取了CAPA，但在调查完成后仍收到约28起类似投诉。这表明CAPA未能从根本上解决问题，导致问题反复发生。FDA还指出，公司在投诉风险评估中缺乏科学依据。尽管类似投诉频发，公司仍将某API投诉归类为“发生概率最低”的类别，忽视了实际风险。

（3）FDA的要求

FDA要求Hikal Limited在回应中提供以下内容：

对仍在有效期内的所有批次保留样品进行颗粒污染全面评估的行动计划和时间表；
所有批次评估结果的总结，若发现质量不达标需立即采取纠正措施，如通知客户和召回产品；
对偏差、投诉、OOS结果和失败调查系统的全面独立评估及详细整改计划；
对设备（如金属检测器）适用性的评估，确保其能够有效控制污染；
对以往因设备未校准可能导致污染的分批批次的影响评估及补救计划；
对投诉分类方法的详细评估，建立基于投诉频率和重复性的风险分级与升级机制；
使用修订后的方法对所有在效期内的污染相关投诉进行重新分类，并据此制定额外CAPA。

2. 缺乏关键物料供应商评估体系

（1）供应商管理程序缺陷

公司的供应商资格程序规定，当供应商的来料拒收率超过某一比例时需采取纠正措施，但未建立机制在初始资质认定后对供应商进行再评估。例如，公司多次收到关于API中颗粒污染的投诉，调查显示污染源很可能来自某桶和盖子的供应商。尽管公司已通知供应商并持续收到投诉，却未及时采取替代供应商资质认定、加强监督或停止使用等措施。

（2）回应不充分

公司在其回应中更新了供应商管理程序，并暂停了问题供应商的使用，但未提供新供应商的质量数据，也未对供应商管理体系失败的根本原因进行全面分析。

（3）FDA的要求

FDA要求公司提供：

对偏差、投诉、OOS结果和失败调查系统的全面独立评估及整改计划；
对物料系统的独立审查，确保所有供应商均经过适当资格认定，物料质量稳定，并制定了适当的有效期或复验期；
新桶和盖子供应商的质量数据总结，包括来料检验数据、拒收率、缺陷类型、投诉频率及近三年趋势分析。

三、CGMP合规建议与后续影响

FDA在警告信中强调，API生产应符合ICH Q7指南的要求，并建议Hikal Limited聘请合格的CGMP顾问协助整改。但公司管理层仍对持续符合CGMP要求承担最终责任。

如果公司未能及时整改，FDA可能采取以下措施：

暂停批准其作为生产商的新申请或补充申请；
拒绝其产品进入美国市场；
进行后续检查以验证整改情况。

此外，若整改可能导致产品供应中断，公司需上报CDER，以避免对患者健康造成影响。

四、结论与启示

FDA对Hikal Limited的警告信揭示了一家API生产企业在质量管理体系中的系统性缺陷。其根本问题在于：

质量部门未能有效履行其监督和决策职责；
调查过程流于形式，缺乏科学严谨的根本原因分析；
CAPA措施未能防止问题复发；
供应商管理缺乏持续监督和动态评估。

这些问题不仅影响了公司的产品质量和合规性，也可能对其商业信誉和市场准入造成长期负面影响。对于API生产商而言，此次事件再次凸显了CGMP合规的重要性，企业必须加强内部质量体系建设，确保从原料到成品的全过程控制，从而保证药品良好质量。

来源：FDA官网

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