比马格鲁单抗联合司美格鲁肽减重22.1%且保肌，ADA年会公布BELIEVE研究突破

在刚刚结束的美国糖尿病协会(ADA)第85届科学会议上，两项开创性研究的结果揭示了在肥胖治疗患者中保存肌肉质量的潜在药物和生物传感器解决方案，引起业界广泛关注。BELIEVE研究中比马格鲁单抗（bimagrumab）和司美格鲁肽（semaglutide）组合疗法的结果，以及一项用于肌肉减少症管理的新型连续蛋白质传感器的研究结果在最新突破专场公布。

一、BELIEVE研究：靶向肌肉保护的开创性组合疗法

BELIEVE2b期试验作为一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，评估了比马格鲁单抗单独使用以及与司美格鲁肽联合使用对超重或肥胖成年人的效果。比马格鲁单抗是一种首创的单克隆抗体，靶向激活素II型受体（ActRII），通过阻断肌肉生长抑制素（如GDF8/myostatin）和激活素A的信号传导，促进肌肉保存和生长。507名参与者接受了每周一次皮下注射的司美格鲁肽（一种GLP-1受体激动剂）和/或在第4、16、28和40周通过静脉注射（IV）给予的比马格鲁单抗。主要终点是从基线开始的体重（BW）变化。次要终点包括腰围、全身脂肪质量、内脏脂肪组织和瘦体重的变化。

结果表明，与任一单一疗法相比，比马格鲁单抗和司美格鲁肽组合疗法在体重、体脂、内脏脂肪和炎症标志物方面带来了更大幅度的降低。

减重效率提升：组合疗法使体重下降了22.1%，显著优于单独比马格鲁单抗组（-10.8%）和单独司美格鲁肽组（-15.7%）。

减脂效率优化：组合疗法导致的体重减轻中，有92.8%来自脂肪质量的减少，远高于单独司美格鲁肽组的71.8%。

肌肉保护与增长：组合疗法在显著减重减脂的同时，有效保护了瘦体重。相比之下，单独使用比马格鲁单抗时，100%的体重减轻归因于脂肪质量的减少，并且总瘦体重（即去脂体重，LeanBodyMass,LBM）增加了2.5%。这为应对GLP-1受体激动剂治疗中普遍存在的肌肉流失问题提供了强有力的解决方案。

这项研究首次在大型临床试验中证实，通过靶向ActRII通路（如使用比马格鲁单抗）与GLP-1受体激动剂（司美格鲁肽）联用，不仅能实现比单用GLP-1RA更显著的减重效果，更能将减去的体重绝大部分锁定在脂肪组织，同时避免甚至逆转肌肉流失。

GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）如司美格鲁肽（Semaglutide）和替尔泊肽（Tirzepatide）的革命性减重效果已改变肥胖治疗格局，但其引发的肌肉流失副作用正成为关键挑战。肌肉作为代谢健康的核心器官，其过度消耗不仅增加跌倒、骨折及功能依赖风险，更可能通过降低基础代谢率加剧体重反弹，形成“瘦而不健”（体重下降但肌肉减少、代谢率下降）的恶性循环。因此，如何实现“减脂不减肌”已成为下一代抗肥胖疗法的核心战场。

肌肉流失的本质是GLP-1RA治疗中能量负平衡（热量摄入<消耗）与神经内分泌调节共同作用的结果。从进化视角看，饥饿状态下机体优先分解肌肉这一“高能耗组织”以维持生存，而GLP-1RA通过强力抑制食欲，在体内模拟了这一“能量危机”状态。

二、分子层面，两条关键通路被锁定为罪魁祸首：

1.肌肉生长抑制素（GDF8/Myostatin）与ActivinA信号轴：两者均属于TGF-β超家族成员，通过激活肌肉细胞表面的II型激活素受体（ActRIIA/B），驱动下游Smad2/3信号通路，最终激活泛素-蛋白酶体系统（UPS），促进肌蛋白分解（肌肉萎缩）。Regeneron团队的研究进一步发现，GLP-1RA治疗本身可能协同上调该通路活性，加剧肌肉分解代谢。

2.BCL6-IGF1调控环路：索尔克研究所2025年发表于《PNAS》的研究揭示了一个关键机制：在禁食或模拟禁食状态（如GLP-1RA治疗诱导）下，虽然生长激素（GH）脉冲式释放可能增加，但肌细胞内关键转录因子BCL6的表达水平却显著下降（研究中观察到下降约40%）。BCL6的下解除去了其对抑制蛋白SOCS2的阻遏作用，导致SOCS2表达升高。SOCS2能够干扰生长激素受体信号并抑制胰岛素样生长因子1（IGF-1）的合成与活性。因此，GLP-1RA使用者中观察到的类似禁食的代谢状态，通过抑制BCL6-IGF1环路，直接推动了肌萎缩的发生。

高风险人群警示：肌肉流失效应在特定人群中更为显著。慢性肾病（CKD）、炎症性肠病（IBD）等处于慢性炎症状态的患者，其体内持续升高的促炎细胞因子本身就能激活肌肉降解通路。当叠加GLP-1RA治疗时，这些细胞因子可能产生协同效应，显著放大GLP-1RA的肌肉消耗作用。荷兰大型Lifelines队列研究进一步发出警示，肌肉减少性肥胖（SarcopenicObesity）在50岁以上人群中的患病率正在激增，其中高达80%的患者年龄低于70岁。这一数据提示，肌肉保护策略的需求已远远超出传统老年医学的范畴，成为中年及以后肥胖管理不可或缺的核心组成部分。

三、药物联用：靶向肌肉保护的新兴策略

为有效阻断GLP-1RA治疗相关的肌肉流失，制药企业正积极从“抑制分解代谢”与“促进合成代谢”两个维度双管齐下，开发与之联用的创新方案。

除了此次大会公布的马格鲁单抗（bimagrumab）和司美格鲁肽（semaglutide）组合疗法外，Regeneron公司开发的trevogrumab（靶向GDF8的单抗）与garetosmab（靶向ActivinA的单抗）联用GLP-1RA在临床前研究中展现出突破性效果。在肥胖小鼠模型中，联合治疗仅4周后，肌肉量即增加11%，同时脂肪减少量达到单用GLP-1RA组的2倍；在更接近人类的食蟹猴20周实验中，联合组瘦体重（LBM）增加3.2%，脂肪减少量比单用GLP-1RA组多15%，并且糖化血红蛋白（HbA1c）与低密度脂蛋白（LDL-C）的改善也更为显著。该策略的核心在于同时抑制GDF8和ActivinA对ActRII的结合，阻断其介导的Smad2/3磷酸化，从而强力逆转肌肉分解代谢信号。而成功保留甚至增加的肌肉量，通过提升机体的基础代谢率（BMR），进一步“反哺”了脂肪分解过程，形成了减脂保肌的良性循环。

以及BCL6增强疗法，基于对BCL6-IGF1环路机制的深入理解，索尔克研究所提出BCL6可作为肌肉保护的分子开关。在BCL6基因敲除的小鼠模型中，肌肉质量锐减40%，而通过病毒载体技术恢复肌肉中BCL6的表达，则可有效逆转肌萎缩表型。研究者们目前正积极探索能够特异性激活或稳定BCL6的小分子激动剂或调节剂，评估其与GLP-1RA联用的潜力，以期在实现高效减重的同时，维持甚至增强IGF1驱动的肌蛋白合成代谢。

鉴于上述创新的药物联用方案大多尚处于研发或早期临床阶段，当前的临床实践指南强烈强调，必须通过主动的营养优化与科学运动方案，在GLP-1RA治疗期间构筑起对抗肌肉流失的防御工事，即实施“双轨策略”：

1.精准营养干预：

足量蛋白质摄入：这是基石。指南明确提出接受GLP-1RA治疗的肥胖患者，每日蛋白质摄入量需达到1.6g/kg（理想）体重（占总热量15-20%），显著高于普通健康成年人的推荐量（0.8g/kg）。这对于食欲受显著抑制的患者尤其关键。

优化蛋白质分配与质量：建议将每日蛋白质总量均匀分配至各餐（尤其是早餐和训练后餐），以最大化肌肉蛋白质合成率（MPS）。优先选择富含亮氨酸的优质蛋白来源（乳清蛋白、瘦肉、蛋、大豆）。对于食欲差或难以通过膳食达标者，可在医生或营养师指导下使用乳清蛋白分离物或含β-羟基-β-甲基丁酸（HMB）的补充剂（HMB是亮氨酸代谢物，有明确的抗肌肉分解作用）。

特殊人群考量：对合并慢性肾病（CKD）的患者，新版指南强调无需因恐惧肾病进展而刻意限制蛋白质摄入量至过低水平（<0.8g/kg），否则将加剧肌肉流失风险，但需密切动态监测肾功能（eGFR、尿蛋白）。

2.运动处方：抗阻训练优先

核心是抗阻训练（力量训练）：指南要求每周必须进行至少2-3次中等至高强度的全身性抗阻训练。这是刺激肌肉蛋白质合成、对抗分解最有效的手段。训练应涵盖主要肌群（腿、背、胸、肩、臂、核心），每组重复8-12次至接近力竭。

关注离心收缩：特别推荐包含缓慢离心收缩（肌肉在阻力下被拉长的阶段，如下蹲、俯卧撑、弯举的下放过程）的训练动作。研究显示其对肌少症患者安全性高，且在动物和人体模型中，能更有效地增加肌纤维横截面积（研究显示可提升12-18%）。

不可或缺的有氧运动：在抗阻训练基础上，每周仍需保证约150分钟的中等强度有氧运动（如快走、骑车、游泳），以协同改善心肺功能、促进脂肪氧化和整体代谢健康。

SECRET研究的长期随访结果发出严厉警示：在成功减重后，若缺乏规律运动（尤其抗阻训练）的维持，反弹的体重将以脂肪组织为主，导致瘦体重/脂肪比（LBM/FMRatio）持续恶化，同时伴随心肺功能指标（如峰值摄氧量VO2max）的显著下降，最终损害长期代谢健康。

GLP-1减肥药引发的肌肉保卫战，本质是对肥胖疾病定义和治疗目标从狭隘的“体重中心主义”（Weight-centric）转向全面关注“体成分优化”（BodyComposition-centric）和功能代谢健康。BELIEVE研究的成功证明完全有可能在高效减脂的同时守护甚至增强宝贵的肌肉组织。减重疗法最终能够实现最大化脂肪清除、最小化甚至逆转肌肉流失，肥胖治疗才能真正步入以可持续代谢健康改善为标志的新纪元。

参考信息：

[1]Versanis Bio. BELIEVE Phase 2b Trial: Bimagrumab Alone or in Combination with Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. Presented at ADA 85th Scientific Sessions; 2025 June 20-23

[2]Guo W et al. Discovery of Ecnoglutide: A Novel, Long-Acting, cAMP-Biased GLP-1 Analog. Mol Metab. 2023;75:101762. doi:10.1016/j.molmet.2023.101762.

[3]Liu L et al. Regulation of GLP-1 and Glucagon Receptor Function by β-Arrestins in Metabolically Important Cell Types. Biochemistry. 2025;64(5):978-986.

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