肿瘤免疫治疗八大新兴靶点崛起，艾伯维、礼新医药等知名企业领跑，突破PD-1疗法局限！

免疫治疗尤其是PD-1/PD-L1抑制剂，为癌症治疗带来了革命性的变化，为许多患者带来了前所未有的生存获益。

然而，并非所有患者都能从现有的免疫检查点抑制剂（ICB）中受益。寻找新的、非ICB的肿瘤免疫治疗靶点，已成为当前研究的重要方向。

要点速览：

• 为突破PD-1/PD-L1抑制剂响应率有限、耐药和毒副作用的局限性，肿瘤免疫治疗的重点已从传统免疫检查点转向CCR8、PTPN2、NNMT等作用于肿瘤微环境多方面机制的新兴靶点。
• 这些靶点通过调控Treg细胞、破解物理屏障、逆转代谢抑制等全新机制增强抗肿瘤免疫，并与PD-1疗法形成协同，目前已有靶向药物在临床中展现出显著疗效。
• 未来，借助CRISPR筛选、多组学分析、人工智能等创新技术，我们将能更高效地发现和验证新靶点。

表1 主要新兴靶点的作用机制和临床进展

一、PD-1疗法的困境

自2006年以来，获批用于肿瘤治疗的靶向PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，已经突破20种，但存在三大局限性：

①响应率有限。仅有一小部分患者对PD-1/PD-L1治疗有反应。例如，在鳞状细胞肺癌和卵巢癌患者中，PD-L1表达与治疗效果缺乏相关性。

②耐药性问题。许多患者最初对免疫疗法有反应，但随后产生耐药性，导致疾病进展。

③免疫相关不良反应。irAEs限制了PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用，这些不良反应可能源于免疫系统过度激活攻击正常组织。

更令人担忧的是，约9%的患者使用抗PD-1/PD-L1单抗后出现“超渐进性”疾病，即肿瘤加速生长，这与高龄和糟糕的生存率相关。

二、重新定义免疫治疗靶点，超越传统免疫检查点

在本次深入探讨新兴靶点之前，需要明确一个关键概念：本文介绍的这些新靶点并非传统意义上的免疫检查点。

而我们接下来要介绍的8大靶点，其作用机制与传统免疫检查点有本质区别：

①作用层面不同：这些靶点不仅作用于免疫细胞，还广泛影响肿瘤细胞、基质细胞和肿瘤微环境的其他组成部分。

②机制多样性：包括代谢调控（NNMT、MondoA）、表观遗传修饰（SMARCAL1）、物理屏障形成（DDR1）等多种机制。

③干预策略创新：针对这些靶点的治疗策略不仅限于抗体阻断，还包括小分子抑制剂、mRNA、基因编辑等多种方式。

理解这一区别至关重要，因为这代表着肿瘤免疫治疗正在从单一的"免疫细胞中心"视角，转向更为全面的"肿瘤微环境系统调控"视角。

三、超越PD-18，大新兴免疫治疗靶点

3.1 CCR8：靶向Treg细胞的潜力靶点

①作用机制：CCR8是趋化因子受体家族的重要成员，属于G蛋白偶联受体（GPCR），在肿瘤微环境中的调节性T细胞（Treg）中高度特异性表达。CCR8通过与其配体CCL1形成信号轴，促进Treg募集和功能增强，从而抑制抗肿瘤免疫反应、助力肿瘤免疫逃逸。

②临床进展：截至2025年6月，全球已有28款CCR8单抗处于研发阶段，其中15款进入临床阶段。礼新医药联合中国生物制药开发的LM-108是全球进展最快的CCR8靶向抗体，已在非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胃癌等多种适应症中开展I/II期试验。

2024年ASCO大会数据显示，LM-108联合PD-1抗体用于治疗48例晚期胃癌患者的ORR为36.1%。在接受过一线治疗的患者中，ORR为63.6%；其中CCR8高表达亚组的ORR达到了87.5%。2025年ASCO大会上，它在胰腺癌中的数据同样亮眼：在80例一线治疗失败、65%存在肝转移的难治性患者中，ORR达20.3%，中位总生存期（OS）10.02个月，接近一线化疗水平；CCR8高表达患者的ORR更是达到33.3%。

3.2 DDR1：破解免疫排斥屏障的新靶点

①作用机制：DDR1的胞外结构域（DDR1-ECD）通过排列胶原蛋白纤维，重塑细胞外基质（ECM），形成物理屏障介导肿瘤免疫排斥，阻止免疫细胞浸润肿瘤核心。

②临床进展：

表2 靶向DDR1药物的临床进展

3.3 PTPN2：最具前景的PD-1协同靶点

哈佛医学院Arlene Sharpe团队开发了CHIME（嵌合免疫编辑）系统，这是一种基于CRISPR的体内筛选平台，发现靶向磷酸酶Ptpn2的gRNAs显著富集。

①作用机制：PTPN2及其同源蛋白PTPN1（PTP-1B）是细胞内重要的酪氨酸磷酸酶，负调控多种炎症信号通路和T细胞受体（TCR）信号。通过去磷酸化JAK和STAT家族成员，抑制干扰素（IFN）、IL-2、IL-15等细胞因子的信号传导。

②临床进展：艾伯维开发的ABBV-CLS-484（AC484）作为首个进入临床的PTPN2/PTPN1双重抑制剂，目前正在进行I期临床试验（NCT04777994），用于晚期实体瘤患者。在临床前研究中，AC484单药在多种PD-1耐药小鼠模型中诱导了显著肿瘤消退，效果优于抗PD-1疗法。

图2AC484（红色），抗PD-1（蓝色），两者联用（紫色）的动物存活率

3.4 NNMT：靶向癌症相关成纤维细胞克服免疫抑制

①作用机制：NNMT在CAFs中高表达，通过改变表观遗传和代谢程序将正常成纤维细胞转化为促进肿瘤的成纤维细胞，并分泌补体蛋白，吸引髓源性抑制细胞（MDSCs）进入肿瘤。CAFs中NNMT的上调与高级别浆液性卵巢癌中CD8+ T细胞活化降低有关。

图3NNMT在CAFs中的作用机制

②临床前进展：研究人员筛选超过15万种化合物，确定了一种高度特异性NNMT抑制剂，能够降低多种小鼠癌症模型中的肿瘤负担和转移。当NNMT抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用时，能够阻止肿瘤生长。

图4小鼠肿瘤负荷试验

3.5 MondoA：调控乳酸诱导的免疫抑制

①作用机制：乳酸激活了MondoA-TXNIP通路，抑制CD8+T细胞反应，并增强Treg细胞功能。MondoA缺失的Treg细胞的免疫抑制能力下降。在乳酸诱导的免疫抑制微环境中，MondoA的缺失通过恢复葡萄糖摄取和糖酵解，增强CD8+T细胞的细胞毒性功能。

图5靶向乳酸-MondoA-TXNIP信号轴可增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应

②临床前进展：研究发现MondoA抑制剂SBI-477与抗PD-1单抗联合使用时，产生了协同抗肿瘤效应。SBI-477单药治疗甚至对微卫星稳定（MSS）肿瘤也有效，这类肿瘤通常对免疫检查点抑制剂具有抗性。

3.6 AOAH：调控脂质代谢增强免疫应答

图6 研究流程示意图

研究人员通过癌症免疫学数据引擎（CIDE）整合90个免疫肿瘤组学数据集，涵盖17种实体瘤的8575份肿瘤样本，发现AOAH是增强免疫治疗应答的关键因子。

①作用机制：AOAH是一种分泌蛋白，通过清除免疫抑制性脂质——花生四烯酰磷脂酰胆碱及其氧化衍生物，解除对树突细胞的抑制作用，提高T细胞受体（TCR）对弱抗原的敏感性。

②临床前进展：动物实验证实，AOAH可增强多种肿瘤模型对免疫检查点阻断治疗的反应。

3.7 SMARCAL1：泛癌分析揭示的免疫调控靶点

研究者们设计了一种基于荧光激活细胞分选（FACS）的CRISPR-Cas9筛选策略，发现了SMARCAL1蛋白。

图7 抑制SMARCAL1通过双重机制促进肿瘤免疫治疗

①作用机制：SMARCAL1作为一种DNA转位酶，通过限制先天免疫信号和上调PD-L1水平来抑制肿瘤细胞的免疫反应。

②临床前进展：SMARCAL1表达与多种免疫检查点基因（如CD276、NRP1等）的表达也存在显著相关性，表明它可能成为癌症免疫治疗的新靶点。

3.8 STUB1：增强细胞因子信号的新靶点

为了更好地理解CD8+ T细胞如何在肿瘤环境中受到抑制，哈佛医学院Arlene Sharpe团队开发的基于CRISPR技术的体内筛选平台——CHIME（嵌合免疫编辑），筛选了近900个基因。结果表明，STUB1是唯一一个能够显著减弱T细胞抗癌能力的基因。

图8 初始态（上）和活化态（下）的CD8+T细胞筛选方法示意图

①作用机制：STUB1是一种E3泛素连接酶，通过与CHIC2蛋白结合，从T细胞表面去除关键受体（包括IL-27受体α），使T细胞对细胞因子发送的免疫激活信号响应减弱。删除CD8+T细胞中的STUB1基因可增强这些细胞攻击肿瘤的能力。

②临床前进展：研究显示，去除人T细胞中的STUB1或CHIC2会导致细胞因子受体水平升高。不含STUB1的工程T细胞可能是一种很有前途的治疗策略，可以增强T细胞的功能，同时最大限度地降低因全身抑制而导致的潜在毒性风险。

小结  

随着对肿瘤免疫调控网络理解的不断深入，传统转录组数据分析难以直接揭示基因对肿瘤微环境和免疫细胞的功能影响，而创新技术为发现新靶点提供了有力工具，例如哈佛医学院Arlene Sharpe团队开发的基于CRISPR技术的体内筛选平台——CHIME（嵌合免疫编辑）系统，能够更系统地发现和验证新的免疫治疗靶点，为克服PD-1疗法的局限性提供更多解决方案。

肿瘤免疫治疗正站在新的历史起点上，我们有望在未来十年见证更多突破性靶点的出现，肿瘤免疫治疗将更加精准、更加有效、更加安全。

参考文献：

1.Baumgartner, C.K., Ebrahimi-Nik, H., Iracheta-Vellve, A. et al. The PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumour immunity. Nature 622, 850–862 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06575-7

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6.Leuzzi, Giuseppe et al. “SMARCAL1 is a dual regulator of innate immune signaling and PD-L1 expression that promotes tumor immune evasion.” Cell vol. 187,4 (2024): 861-881.e32. doi:10.1016/j.cell.2024.01.008

7.Hu, B., Stewart, W., Chen, Q. et al. Modulating tumor collagen fiber alignment for enhanced lung cancer immunotherapy via inhaled RNA. Nat Commun 16, 8120 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-63415-0

文章来源：小药说药

原文链接： https://mp.weixin.qq.com/s/7eub17x1tSICoCzwArIfqg

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