体内CAR-T新革命：阿斯利康、艾伯维巨额收购相关企业，挑战同种异体疗法主导地位！

2020年前后，同种异体CAR-T（AlloCAR-T）疗法风头无两。作为传统自体CAR-T的升级方向，它承诺摆脱“一人一药”的定制化困境，实现“现货供应”，解决细胞治疗可及性的核心痛点。

资本市场对其青睐有加，Allogene Therapeutics等公司备受追捧。

然而，当AlloCAR-T仍在验证自身安全性与有效性的道路上稳步推进时，一场新的技术革命已然萌芽。

2025年3月，阿斯利康（AstraZeneca）以总价10亿美元收购了EsoBiotec，将其工程化纳米抗体慢病毒（ENaBL）平台及针对多发性骨髓瘤的BCMA CAR-T管线ESO-T01收入囊中。

6月，艾伯维（AbbVie）以高达21亿美元的全现金收购了专注于体内CAR-T的Capstan Therapeutics，获得了其靶向脂质纳米颗粒（tLNP）平台及在研管线CPTX2309（靶向CD19，用于自身免疫性疾病）。

巨头们的巨额押注，仿佛为In Vivo CAR-T加冕。这究竟是巨头的又一次华丽追逐，还是治疗革命的真正开端？

要点速览：

• Allo CAR-T临床领先但存在安全性挑战；In Vivo CAR-T起步晚，巨头押注其颠覆潜力。
• 两者商业化均面临瓶颈：Allo受制于生产复杂性与排斥风险，In Vivo需攻克递送效率与长期安全性。

表1 In Vivo与Allo CAR-T核心特点和临床进展

01看看谁快？临床进展的竞速赛

当前，Allo CAR-T的临床开发进度整体上领先于In Vivo CAR-T，已有较多的临床数据输出；而In Vivo CAR-T虽起步较晚，但发展迅猛，初步临床数据令人鼓舞。

1.1 Allo CAR-T：血液肿瘤数据积极，探索实体瘤

图1 AlloCAR T™ 产品管线针对多种肿瘤类型和自身免疫适应症

①肿瘤治疗方向进展迅速

在复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）中，Allogene公司的cama-cell（曾用名ALLO-501A，靶向CD19）显示了颇具前景的疗效。其Ⅰ期ALPHA2研究显示，经治患者中的客观缓解率（ORR）为58%，完全缓解率（CR）达42%。尤为重要的是，获得完全缓解的患者展现了持久的疗效，中位缓解持续时间（DOR）达到23.1个月。

表2 cama-cell治疗效果总结

在挑战更大的实体瘤领域，Allo CAR-T也在积极探索。其靶向CD70的ALLO-316用于治疗晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的TRAVERSE研究显示，在CD70高表达（TPS≥50%）的患者中，确认的ORR为25%（其中1b期患者为33%）。

表3 ALLO-316治疗效果总结

②自免拉开帷幕

4月，Allogene公司用于治疗自身免疫疾病的同种异体CAR-T疗法ALLO-329（靶向CD19、CD70）已进入I期临床阶段，并已获得美国FDA针对系统性红斑狼疮（SLE）、炎症性肌病（IIM）和系统性硬化症（SSc）的快速通道资格，计划在2025年底获得ALLO-329的初步概念验证（POC）数据。

图2 ALLO-329作用机制

1.2 In Vivo CAR-T：初步人体数据验证可行性

尽管起步较晚，In Vivo CAR-T的临床进展令人瞩目，初步验证了其概念可行性。

①治疗血癌初见成效

EsoBiotec（现为阿斯利康子公司）的ESO-T01是第一个在人体临床试验中给药的体内BCMA CAR-T候选药物，由第三代免疫屏蔽细胞特异性慢病毒载体平台ENaBL开发，具有免疫屏蔽作用和抗吞噬作用。

图3 ESO-T01的构造和设计机制

ESO-T01的一项首次人体（first-in-human）研究于今年7月发表于柳叶刀。4名复发/难治性多发性骨髓瘤患者接受单次输注后，实现了100%的客观缓解率（ORR），其中2例达到严格完全缓解（sCR），另外2例为部分缓解（PR）。

图4 （A）患者1肿瘤块的可见变化。（B）患者1在不同时间点的影像结果。（C）患者1肿瘤块的测量结果。（D）患者2、（E）患者3和（F）患者4在不同时间点的影像结果。

值得注意的是，ESO-T01是一种“现成的”单剂量治疗，直接全身给药，这些患者治疗前无需进行淋巴细胞清除（清淋），且ESO-T01对髓外病灶、脑脊液等传统CAR-T难以浸润的部位也表现出良好的疗效。

②试水自免潜力大

Capstan Therapeutics（现为艾伯维子公司）的核心平台技术涉及专有的tLNP递送载体，包括可I电离脂质（L829）、II靶向部分（如抗体）和III包裹的mRNA负载物。

L829脂质被设计用于减少肝脏摄取，提高向免疫细胞的mRNA递送效率。通过将抗CD5或抗CD8抗体偶联到L829-tLNP上，实现了对T细胞的特异性靶向，递送RNA有效载荷，包括mRNA或基因编辑工具，能够在体内重新编程特定细胞类型。

图5靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的示意图。

6月，Capstan公司在Science上发表的tLNPs临床前研究数据显示，CD8-L829-tLNP-CD20能在非人灵长类动物中深度清除B细胞并实现“免疫重置”。

Capstan的主要体内CAR-T候选产品CPTX2309（CD8-L829-tLNP-CD19），由偶联到LNP表面的CD8靶向抗体组成，封装编码CAR的mRNA，该CAR与CD19（一种在B细胞上表达的细胞表面受体）结合。Capstan宣布CPTX2309于今年6月进入I期临床阶段，用于治疗B细胞介导的自身免疫性疾病。

02看看谁稳？商业化挑战的现实考量

两条技术路线都面临着各自的商业化挑战，这些挑战决定了它们能否从实验室成功走向市场。

2.1Allo CAR-T的挑战：安全性、生产复杂性与竞争

①安全性问题——警钟再次敲响

Allo CAR-T仍需面对宿主免疫排斥（移植物抗宿主病GvHD和宿主抗移植物反应HvG）的风险。尽管基因编辑技术降低了风险，但并未完全消除。

然而，更大的挑战可能来自为CAR-T细胞“腾地方”的淋巴细胞清除（Lymphodepletion）方案。

2025年8月，Allogene Therapeutics宣布，其II期ALPHA3研究中出现一例患者死亡案例。

调查结论指出，死亡与其同种异体CAR-T产品cema-cel本身无关，而是由清淋方案中的免疫抑制抗体ALLO-647引起。该患者在输注后第54天，因在免疫抑制状态下发生播散性腺病毒感染，最终导致肝功能衰竭。

此事件导致Allogene全面停止涉及ALLO-647的研究臂，并与FDA协商后，决定停止使用ALLO-647，将清淋方案换回标准的环磷酰胺+氟达拉滨（FC）方案。

②生产复杂性

虽然相对于自体CAR-T有所简化，但Allo CAR-T仍涉及供体细胞来源、复杂的体外基因编辑、扩增和质控流程。建立稳定、规模化且符合药品生产质量管理规范（GMP）的生产工艺是一项巨大挑战。

③激烈的市场竞争

血液肿瘤领域已有多个成熟的自体CAR-T产品上市，同时双特异性抗体、ADC药物等也在不断挤压市场空间。Allo CAR-T需在疗效、安全性或成本上展现出显著优势才能脱颖而出。

2.2 In Vivo CAR-T的挑战：技术成熟度、安全性与生产

①技术新颖，成熟度低

In Vivo CAR-T是一项更前沿的技术，其递送系统的效率、靶向性和安全性仍需大量临床数据验证。如何确保CAR基因在体内高效、精准地转导目标T细胞，同时避免脱靶效应，是技术成功的关键。

②独特的安全性担忧

I细胞因子释放综合征（CRS）：尽管无需清淋，但In Vivo CAR-T在临床中已观察到较高级别（如3级）的CRS，需密切监测和管理。

ESO-T01的试验中，所有患者均出现了CRS（3例3级，1例1级），但未发生4级及以上的严重非血液学毒性，且所有不良事件均通过常规治疗（如糖皮质激素）得到控制。这表明In Vivo CAR-T的毒性目前看来是可控的，但CRS发生率似乎较高。

II递送系统本身的安全性：病毒载体可能存在免疫原性或基因组整合的潜在风险（虽经改造已降低），LNP递送mRNA也可能引起先天免疫反应。对体内基因修饰产品的长期安全性追踪至关重要。

③规模化生产与监管路径

病毒载体或LNP的生产本身具有挑战性，如何实现其稳定、大规模、合规的生产是产业化的前提。作为一种全新的治疗模式，监管机构如何审评批准这类“体内细胞疗法”也是一个需要探索的领域。

03未来展望：并行、互补与融合

生物医药技术的发展极少情况是“赢家通吃”。Allo CAR-T 和 In Vivo CAR-T 更可能的结局是在不同阶段和不同应用场景中找到各自的位置，甚至出现技术上的融合。

3.1短期并存与场景分化

Allo CAR-T可能凭借其相对更成熟的路径，在血液肿瘤领域率先实现更广泛的应用，特别是作为“现货型”产品解决自体CAR-T等待时间长的问题。

In Vivo CAR-T则因其潜在更好的安全性和便捷性，可能在自身免疫性疾病领域开辟出新天地，其“免疫重置”的潜力令人期待。

3.2长期可能的技术融合

未来的细胞治疗也许不会是单一的路线。例如，科学家们可能会探索利用基因编辑技术改造出“通用型”的底盘细胞，再通过体内递送系统进行二次精准调控或重编程，从而实现“1+1>2”的疗效，并进一步简化流程。

无论哪条路线更快取得成功，它们都在共同推动一个宏伟目标的实现：让更多患者能够用得上、用得起这些革命性的细胞疗法，最终重塑癌症和自身免疫性疾病的治疗格局。

参考资料：

1.https://allogene.com/

2.In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma. Xu, Jia et al. The Lancet, Volume 406, Issue 10500, 228 - 231.

3.https://www.esobiotec.com/

4.https://www.capstantx.com/

5.Hunter, Theresa L et al. “In vivo CAR T cell generation to treat cancer and autoimmune disease.” Science (New York, N.Y.) vol. 388,6753 (2025): 1311-1317. doi:10.1126/science.ads8473

6.FREDERICK L LOCKE. Allogeneic Chimeric Antigen Receptor T-Cell Products Cemacabtagene Ansegedleucel/ALLO-501 in Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma: Phase I Experience From the ALPHA2/ALPHA Clinical Studies.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2025: 1695-1705. DOI:10.1200/JCO-24-01933.

7.Samer Ali Srour et al. ALLO-316 in advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Updated results from the phase 1 TRAVERSE study.. JCO 43, 4508-4508(2025).DOI:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.4508

文章来源：小药说药

原文链接： https://mp.weixin.qq.com/s/WRnw59T3EVWcF6273yqdwQ

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